第一眼看去，格蘭治堡（Grange Castle）也不過就是個最常見的工業(yè)園區(qū)，大片的綠地上，點綴著標準化的玻璃幕墻和鋼結(jié)構(gòu)廠房。距離愛爾蘭首都都柏林十幾公里的這片地界，因15世紀時伯明翰家族建造的一座古堡而得名，但幾百年過去，古跡早已所剩無幾。如今令這里名聞天下的，卻是一座促成了全球醫(yī)藥行業(yè)最大并購案的工廠——格蘭治堡生物技術(shù)基地（Grange Castle Biotech Campus）。
680億美金背后的籌碼
2009年1月26日，當輝瑞公司首席執(zhí)行官杰夫-金德勒（Jeffrey Kindler）與惠氏公司的首席執(zhí)行官伯納德-波索特（Bernard Poussot）聯(lián)手召開新聞發(fā)布會，宣布兩家公司已達成并購協(xié)議時，幾乎全世界的媒體都在發(fā)出疑問：不惜一擲680億美元的巨資，輝瑞所為何來？
主流的聲音是，鑒于輝瑞全球最暢銷的明星藥物立普妥（Liptor）即將于2011年專利到期，輝瑞必須像當年靠收購華納-蘭伯特（Warner Lambert）拿到立普妥、收購法瑪西亞拿到西樂葆（Celebrex）一樣，借助收購擴充自己的產(chǎn)品線，確保全球制藥業(yè)老大的地位。
然而，這個答案并未能解釋的問題是，在當時的市場上，也有許多其他傳統(tǒng)大型制藥公司也在待價而沽，他們手頭也有自己的潛在明星藥物生產(chǎn)線，為什么偏偏是惠氏？就算惠氏手頭握有全球銷售額最高的疫苗沛兒（Prevenar）和在全球處方藥市場銷售額排名第5的恩利（Enbrel），但這兩者已經(jīng)上市多年，專利也有馬上過期之虞。更何況，在制藥業(yè)中，早有所謂的“me-too”藥物一說，也即當市場上出現(xiàn)某種暢銷的創(chuàng)新專利藥物后，其他競爭對手沿用其研發(fā)思路、作用機理和作用靶點，在化學結(jié)構(gòu)上進行一定修飾后研制出的規(guī)避了專利侵權(quán)問題的藥物。以輝瑞如今在全球的研發(fā)和生產(chǎn)實力，如果只是為了拿到某一兩種藥物的專利，在眾多強強并購帶來復雜整合難題的前車之鑒下，在向小公司或?qū)嶒炇沂召徯滤帉＠禐轱L氣之時，為何逆流而動，采取這種連窩端的“笨”辦法？
《紐約時報》的記者娜塔莎-辛格（Natasha Singer）敏銳的看到了另外的答案：分子和平臺。在她看來，惠氏對輝瑞最大的吸引力，便是在大分子生物技術(shù)藥物領(lǐng)域的突出表現(xiàn)和未來的發(fā)展?jié)摿�。�?0年前，負責惠氏全球藥物業(yè)務(wù)的波索特冒著極大風險、斥資20億美元在愛爾蘭建成的格蘭治堡工廠，作為全球最大的大分子生物技術(shù)藥物生產(chǎn)基地之一，成了這次并購中惠氏最大的一個籌碼�！敖柚鷮菔系氖召彛x瑞一下子便從一個此前在生物制藥領(lǐng)域甚少作為的公司，一躍成為生物制藥和疫苗領(lǐng)域的世界第一……而要自己從頭建造一個（像格蘭治堡這樣的生物制藥基地），至少需要5年的時間，以及10億美元以上的投入�！痹凇都~約時報》的文章中，辛格這樣寫道。在時間就是金錢的制藥業(yè)，5年意味著什么？2008年，沛兒給惠氏帶來的收入為27億美元，恩利，38億美元（注：恩利當年銷售總額為64億美元，但在北美，這款藥物由安進（Amgen）和惠氏共同銷售。）
小分子與大分子之戰(zhàn)
要理解辛格的判斷，先得了解，新一代的生物技術(shù)藥物與傳統(tǒng)的化學藥物相比，究竟有哪些根本性的不同。
“傳統(tǒng)的化學藥物，由小的化學分子構(gòu)成，通常以藥片或膠囊的形式呈現(xiàn)，在制藥業(yè)中，將它們稱為小分子藥物，”格蘭治堡的技術(shù)專家布萊恩-菲茨帕特里克（Brian Fitzpatrick）博士對本刊介紹道。但是從20世紀80年代開始，借助DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的大分子生物技術(shù)藥物，開始嶄露頭角�！芭c傳統(tǒng)的小分子化學藥物不同，生物技術(shù)藥物不是采用化學合成的方式制造出來的，而是以活細胞誘導出的復雜的大分子結(jié)構(gòu)，它們的體積可能是小分子藥物的100到1000倍。由于生物技術(shù)藥物是針對疾病的致病機制設(shè)計出來的，因此可以治療許多傳統(tǒng)療法束手無策或是療效不佳的疾病，比如癌癥、免疫系統(tǒng)疾病、血液疾病等�！�
從上世紀90年代開始，生物技術(shù)藥物領(lǐng)域不斷爆出“重磅炸彈”，最著名的案例，便是美國安進（Amgen）公司1989年推出的促紅細胞生成素（EPO）。由于可以顯著改善癌癥病人因接受化療而導致的貧血問題，盡管價格昂貴，但仍被廣泛推薦使用。僅這一藥物，便為安進公司帶來了超過100億美元的利潤。而根據(jù)醫(yī)藥行業(yè)咨詢公司IMS的統(tǒng)計，2007年，全球共110種藥物的年銷售額超過10億美元，就有29種為生物技術(shù)藥物，而其中還包括16種年銷售額超過40億美元的“超級重磅炸彈”。“如果考慮到全球化學制藥業(yè)已經(jīng)有了超過100年的歷史，人們正在使用的化學藥物數(shù)以萬計，而生物制藥業(yè)從誕生到如今才不過25年時間，獲得審批上市的生物技術(shù)藥物也只有一二百種，不能不說這是一個驚人的數(shù)字，”輝瑞格蘭治堡工廠負責人馬特-考克蘭（Matt Corcoran）對本刊記者說道。
不過，如果只是從賺錢機器的角度來考量，并不能完全解釋像輝瑞這樣旗下?lián)碛斜姸嘤♀n機式傳統(tǒng)小分子藥物的制藥業(yè)巨頭對格蘭治堡的熱情。盡管銷售總額驚人，但生物技術(shù)藥物的用戶依然屬于少數(shù)。以格蘭治堡生產(chǎn)的輝瑞借助收購惠氏拿到手中的恩利為例，它所針對的類風濕性關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的人群發(fā)病率僅為1%到2%，而且基本保持穩(wěn)定。它的每年數(shù)十億美元的銷售額，很大程度上緣于昂貴的藥品單價，而這基本上是目前生物技術(shù)藥物的共同特點。事實上，在小分子化學藥物領(lǐng)域，也存在大量潛在盈利價值不弱于大分子生物技術(shù)藥物的候選新藥。從1993年到2004年，美國FDA一共批準了351種小分子化學藥物，82種生物技術(shù)藥物，雖然從趨勢上看，生物技術(shù)藥物的比重呈逐年上升，但不可否認的是，化學藥物仍然占有絕對優(yōu)勢。
促成抉擇的另一個關(guān)鍵性因素，指向仿制。
仿制的技術(shù)門檻
根據(jù)美國Pew健康組織的調(diào)查，目前在美國這個全球第一大醫(yī)藥市場上銷售的藥物，80%的原料成分來自其他國家，而中國和印度是最大的兩個原料藥產(chǎn)地。另一項數(shù)據(jù)顯示，2007年，全世界銷售的藥物中，68%來自中國和印度。為了滿足美國人對廉價仿制藥物的需求，中國2006年向美國出口了6.75億美元的原料藥和仿制藥，而在監(jiān)管制度沒有美國那么嚴格、對價格更加敏感的新興市場中，中國和印度的仿制藥物近年來更是大行其道，這對于本已苦于專利藥物到期、缺乏新盈利點的國際制藥業(yè)巨頭來說，不啻為雪上加霜。
在這一背景下，生物技術(shù)藥物的高投入、高技術(shù)含量和復雜的生產(chǎn)工藝，反而成為它抵擋仿制威脅的堅實盾牌。
進入格蘭治堡參觀，不能化妝，不能戴首飾，不能穿高跟鞋，徹底洗手，然后在防護衣、護目鏡、鞋套、帽子的全副武裝之下，才得以進入生產(chǎn)線的外層工作間，隔著玻璃幕墻窺視。幕墻之內(nèi)，是大大小小的不銹鋼生物反應(yīng)器，幾乎完全由計算機控制。
傳統(tǒng)化學藥物的合成過程是可以預測的，它的結(jié)構(gòu)相對簡單，有明確定義，純度和活性也有固定的標準，可以確定。菲茨帕特里克對本刊記者說，但這些標準到了蛋白質(zhì)藥物上就都不適用了。生物技術(shù)藥物對環(huán)境的酸堿度、溫度、氧氣含量等數(shù)值變化非常敏感，而且由于生產(chǎn)過程中需要用到活體細胞或血液制品，便面臨著潛在的被細菌、真菌、病毒和傳染性海綿狀腦病所污染的可能，要保證每一批次產(chǎn)品的安全有效和一致性，除了常規(guī)的生化、細菌、病毒等檢測外，還需要通過分析工具來檢測蛋白的活性、排列的序列、鏈接鍵是否正確等，共計200多項檢測，牽涉了上百項專利。這些檢測工作，大大提高了仿制生物技術(shù)藥物的門檻。
蛋白質(zhì)藥物復雜的生產(chǎn)過程，又決定了實際上并不存在 真正精確無誤的生物復制品。一個非常典型的例子，便是促紅細胞生成素（EPO）。2009年5月，美國《藥物科學雜志》上發(fā)表了一篇由安進公司完成的研究報告，通過對安進生產(chǎn)的EPO和12個亞洲生產(chǎn)的EPO仿制產(chǎn)品的蛋白質(zhì)活性等因素進行比對，證明仿制藥的質(zhì)量參差不齊，不宜進入美國市場。事實上，上市20多年來，盡管安進的EPO在眾多競爭對手的擠壓下已不 復昔日的輝煌，但它依然占據(jù)了相當大的市場份額。而問世已有10年歷史的恩利，雖然直到今年才拿到在中國的上市許可，并且面臨著國內(nèi)仿制藥的競爭，但在中歐風濕論壇上，與會專家卻對這款藥物在中國的未來前景非�？春谩＿@正揭示了生物技術(shù)藥物迥異于傳統(tǒng)化學藥物的另一個特點：對于仿制藥的壓力，不那么敏感，可以使擁有先進和成熟技術(shù)的生產(chǎn)者在相當長的一c 段時間里獨享市場以及高額利潤。正是因為在傳統(tǒng)化學制藥中最常見的后發(fā)優(yōu)勢，到了生物制藥領(lǐng)域反而會變成后發(fā)劣勢，而前期技術(shù)投入的側(cè)重又會顯著影響未來的競爭力，才使得格蘭治堡和惠氏在力保全球制藥業(yè)霸主地位的輝瑞眼中變得格外具有吸引力。
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